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发布于 2008-06-30 11:01:50  修改

http://tieba.baidu.com/f?kz=411334898新闻和分析 自然评论:药物研究7, 471-472 (June 2008) | doi:10.1038/nrd2571

分析家的断言:精神分裂症治疗:超越非典型性抗精神病药 Eric M. Snyder1 &Melanie R. Murphy1

精神病药仍然是精神疾病目前的治疗标准,包括精神分裂症(低于1%流行率)躁狂症(低于3%流行率), 产生出全球超过160亿美元的销售额。(图1,表1),然而,一场叫做CATIE(抗精神病药物临床试验的疗效)的大型试验(http://www.nimh.nih.gov/health/trials/practical/catie/index.shtml),由美国国家卫生协会资助,发现74%的病人,出于耐受性差或者效果不佳,而于治疗后18个月内中断了服药,提示需要新的治疗方法。

图1 1993-2007年全球精神分裂症药物销售图

精神分裂症药物市场有1993年的不足10亿美元上升到超过100亿美元。这种快速上升是随着1993年利培酮,再普乐, 舒思-思瑞康, 盐酸齐拉西酮和阿立哌唑的出现而产生的。每年的处方用药这时已经从不足2000万美元到超过4000万美元。来源:IMS.

高质量的照片和图像(73KB) 图例和表格指数。 下载矩阵式(Power_Point)幻灯片(270 KB) 表1 当前市场销售的抗精神分裂症药物。 全表 数据和表格指数 下载幻灯片(267KB)

第一代抗精神分裂症药物---被叫做传统的或典型性抗精神分裂症药物----如,氟哌啶醇阻止了多巴胺D2受体和/对精神分裂症阳性症状适度有效(如,幻觉),但可以导致锥体外系运动障碍。第二代非典型性安定类药物,如礼来公司的 再普乐, Johnson &Johnson\'s 利培酮和舒思-思瑞康阻止D2受体和其他受体(主要的是5羟色胺2A受体, 5-HT2A)(表1)。非典型性抗精神病药物显示出较少的运动障碍,但是有着体重增加,刺激泌乳,血糖升高和嗜睡等副作用。

Zyprexa被广泛地认为是市场上最有效的非典型性安定类药物,然而在过去的3年里,由副作用引起的相关问题使得该药丢失了近乎一半的市场份额,28000多起官司, 再次提示需要副作用更小的药物。此外,现有市场销售的非典型性药物面临着普通类药物的竞争,5年内,新品牌的非典型性药物有足够的市场空间。

新的方法:代谢型谷氨酸受体

2007年9月,Eli Lily公司宣布了为期4周的代谢性谷氨酸受体2/3(mGluR2/3)激动剂LY2140023的II期临床试验结果。虽然LY214003用于治疗阳性症状的效果比再普乐稍有不足,但是,还是显示出了显著的改进。更重要的是用再普乐治疗时所出现的体重增加,而接受LY2140023治疗的病人却减轻了0.5公斤。这些数据显示mGluR激动剂,在研究耐受性更好的抗精神病药物方面有了突破

事实上,这一机理很有希望,Eli Lily, Merck, Johnson &Johnson 和Pfizer(以及他们的合作者Addex 和Taisho)都在竞相研发mGluR治疗精神分裂症的靶药物。例如,今年早些时候,Merck承诺开发新的抗精神分裂症药物,与Addex签订全球独家特许协议,合作开发前期,mGluR正性别构调节剂ADX63365.这是Merck用于治疗精神分裂症的mGluR神经调节剂药物的第二桩生意,此前与Taisho合作生产了另一种前期化合物。

(注:默克与瑞士Addex制药合作研发精神分裂症新药 2008年01月09日08:04 生意社

据中国医药123网报道,总部位于瑞士日内瓦的Addex制药与美国药业巨头默克签订价值7亿美元的全球许可协议,合作开发精神分裂症新药。 Addex表示,两公司将合作开发ADX63365,这是一种正性别构调节剂,靶向作用于代谢性谷氨酸受体5,因此可能做为抗精神病药,逆转精神分裂症的认知障碍及其他未明确的适应症。

根据协议,Addex将收到2200万美元的先期付款,并且,若拥有两个适应症的第一个药物研发成功,Addex将得到4亿5500万美元的阶段性付款。若拥有两个适应症的第二个药物研发成功,Addex还可能收到2亿2500万美元,并可在某些欧洲国家合作促销药物。 这是两公司第二次合作。2007年12月,Addex和默克曾签订1亿7050万美元的协议,开发新型口服帕金森症药。 百度精神分裂症贴吧)

礼来公司显然mGluR竞争中占有领先地位,手头掌握着概念验证数据和III期临床试验也将在今年展开,而其他竞争对手尚未开始临床试验。但是从长远看,礼来的LY2140023是否更优越,尚需时日。这一化合物是一种传统的,正构型激动剂,只要与受体相结合就可以永远起作用。相反,Addex开发的却是别构型激动剂,那就是当内生激动剂存在时,才起作用。这或许可以提供一个常规的信号类型和更适应于长期使用。

LY2140023的精确机制和其他mGluR靶目标药物的精神分裂症疗效还不清楚,虽然部分机制已经被覆盖。谷氨酸盐和多巴胺轴突集中在纹状体棘状神经元(图2)。此外,mGluR 2/3激动剂已显示出有抑制多巴胺的释放,并揭示了这两种神经第质通道的功能的互连性。这也有可能是mGluR2/3激动剂事实上的靶目标是传统的多巴D2的对抗性通道。也可能是,mGluR2/3和5-H T2A 受体形成符合物,提示mGluR 激化可以调节5-HT发出的信号。 图2 :在突触里的代谢性谷氨酸盐受体(mGluRs)

mGluR激动剂可以减轻精神分裂症的机理还是不很清楚。第一组的mGluRs(mGluR1和5)位于突出后,围绕在突触后致密物质区域,起着调节谷氨酸能和多巴胺能的信号作用。第二组mGluRs (mGluR2和3)位于突出前区,直接调节谷氨酸盐的释放。同时,这些受体也可以在神经胶质里发现。 高清晰图像和图例 (53 KB) 图和表格指数 下载幻灯片(250KB) Addex 和默克公司的ADX63365靶目标是mGluR5,已知对调节多巴胺信号无效,但是可以调节离子型NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)谷氨酸盐受体,另一个长期被认为与精神分裂症有关的受体。这个通道或许另有优点,默克和Addex还在等待着ADX63365的人类临床试验数据,动物研究已显示这一化合物可以改进认知功能和阳性症状。这样,除了已证实比非典型性药物更安全外,mGluR激动剂或许还可以提高对精神分裂症的认知区域的疗效。

重要的问题

还需开展对mGluR靶目标药物的长期研究,还得观察礼来公司的4周研究的疗效能否得到巩固。此外,虽然mGluRs具有很好的耐受性,但还得测试其长期使用的安全性。如果mGluR靶目标药物和礼来公司的LY2140023实验数据相符,将很有意思,看医生们如何使用mGluR激动剂了。尽管他们没有先前非典型性药物的疗效,但还会被单独使用吗?还是将被用作辅助治疗,与小剂量的非典型性药物联合使用?这种鸡尾酒治疗模型正由Acadia公司对5-HT2反相激动剂primavanserin进行研究,在不增加体重的前提下,可以改进利培酮的疗效。第三个可能性是mGluR靶目标药物也可以与primavanserin联合使用,得到副作用小,有选择的,有针对性的治疗方案。 总的来说,开发mGluR靶目标药物用于精神分裂症治疗代表了新一类药物有机会超越现有的抗精神病药物的治疗效果,同时也推进了对治疗精神疾病的分子学基础的理解。 超越非典型性药物

精神分裂症的药物市场在过去的10年中增加了10倍(图1,表1)。在2007年,利培酮和再普乐的销售各自为47亿美元。再普乐销售得到了增加,尽管副作用一直是一个问题。除了新颖的抗精神病药物需要更好的安全性和疗效纪录,现有的领先药物产品专利时效也对制药业提出了挑战。最近的资料显示mGluRs靶目标药物代表了新一代抗精神病药的希望,现有几家公司正在对此进行开发。(表2) 表2 新一代抗精神病药物

? 全表。 ? 图和表格指数 ? 下载幻灯片(256KB

英语原文来自:http://hi.baidu.com/wahaha101/blog/item/5d354346b760240c6a63e5e7.html

黑眼睛无锡翻译,2008-6-17 08:24 初稿



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