CJCM 中华实用中西医杂志 2007 年 VOL.(20) NO.1

慢性中性粒细胞白血病2 例附文献复习A Report of 2 cases of chronic neutrophilic leukemia and literature review徐 伟 王季石（贵阳医学院附属医院，贵州 贵阳，550004）XU Wei WANG Ji-shi(Department of hematology Affiliated hospital of Guiyang medical college Gui zhou Gui yang 550004)中图分类号：R 733.7 文献标识码：A 文章编号：1607-2286（2007）01-01-02 证型：BDA【摘 要】目的：探讨慢性中性粒细胞白血病临床表现、发病机制及治疗。方法：报道我院近几年来确诊的2 例慢性中性粒细胞白血病病例，并结合文献进行复习。结果：慢性中性粒细胞白血病罕见，需结合临床表现、骨髓形态学、遗传学、 分子生物学分析并加强与其它疾病相鉴别。【关键词】慢性；中性粒细胞；白血病【Abstract】Objective:Approaching clinical features pathogenesy and treatment of chronic eutrophilic leukemia.Method:Reporting 2 cases of established chronic neutrophilic leukemia and reviewing ture in our hospital recentaly.Result:Chronic neutrophilic leukemia is rare disease,establish the disease depending on clinical features bone marrow morphology cytogenetics and molecular biology,and need identify with other diseases.【Key words】chronic;neutrophilic;leukemia

慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia,CNL)是一种罕见的白血病，WHO 国际血液肿瘤分类标准中已将CNL作为慢性骨髓增殖性疾病(MPD)的独立分型[1]。现就我院诊断的2 例CNL 报道如下，并结合文献复习，以加深对本病的认识。1 病例介绍例1，患者，男 56 岁，因乏力腹胀2 月入院。入院体查：慢性病容，全身皮肤粘膜无黄染，表浅淋巴结未扪及肿大，心肺无特殊，脾于肋下6cm 处扪及，质硬，无压痛，无结节。双下肢无浮肿。辅助检查：血常规提示：WBC 29.1 109/L，Hb 145g/L，Plt 376 109/L 白细胞分类，中性粒细胞86%，淋巴细胞14%。骨髓形态学检查：骨髓增生极度活跃，粒红比9.2：1,原粒1%，早幼粒10%，中性中幼粒4%，晚幼粒10%，杆状核20%，分叶核38%，部分粒细胞中见中毒颗粒。红系增生减低,全片见巨核细胞56 个，中性粒细胞碱性磷酸酶积分(NAP)236 分，ph 染色体阴性，bcr/abl 融合基因阴性。临床诊断为慢性中性粒细胞白血病。予以羟基尿联合干扰素治疗，好转后出院，后失访。例2，患者 女56 岁，因乏力多汗1 年余入院。入院体查：T 37.8℃ 慢性病容，轻度贫血貌，全身表浅淋巴结不大，皮肤粘膜无出血点。胸骨无压痛，心肺无特殊，腹软，脾于肋缘下4cm 可扪及，质中，无压痛。实验室检查：Hb 92g/L，WBC 35.3 109/L，Plt 230 109/L；白细胞分类:中性粒细胞89%，淋巴细胞11%，未见幼红、幼粒细胞,成熟红细胞无明显异常。尿、大便常规，乙肝(-)、肝功能、肾功能均正常，入院后检查未见明显的系统性感染征象，无发热，为清除潜隐感染，予抗生素治疗，WBC 仍在(32.0-35.5) 109/Ｌ之间。为明确诊断行骨髓穿刺检查，骨髓形态学：增生明显活跃，粒红比5.09，粒系84%,红系16.5%，原粒0.2%，早幼粒3.8%，中幼粒14.0%，晚幼粒18.5%，中性杆状粒28.5%，中性分叶核19%；全片见巨核108个。中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分278。Ph 染色体阴性，bcr/abl 融合基因阴性。临床诊断：慢性中性粒细胞白血病(CNL)。诊断明确后，因经济原因自请出院，失访。2 讨 论2.1 发病机制 慢性中性粒细胞白血病的发病机制目前还不很清楚。有学者[2]研究认为，本病是由于中性粒细胞减少了凋亡易感性，使粒细胞的寿命延长。有证据[3]支持，CNL 具有克隆性造血的特征。CNL 患者染色体异常发生率为37%（12/32）其中包括+8、+21、20q-、t(1；20)、+9、11q-、7q-及复杂的核型异常[4-9]。其中20q-还在真性红细胞增多症、特发性骨髓纤维化等骨髓增殖性疾病中发现。20q-存在于骨髓增殖性疾病发病密切相关的抑癌基因。有学者[10-12]检测到部分CNL 存在Ph染色体，其bcr 基因重排方式为el9a2,其转录产物为p230bcr/ablmRNA，认为它是CNL 患者bcr 基因重排的特征。但是大多数患者的核型是正常的，故有学者[13]认为染色体异常在CNL的发病中是继发性的。2.2 临床特征 本病以老年人多见，发病年龄通常大于50 岁，男女发病率大致相当。本病主要表现为乏力、消瘦、纳差、腹胀、少数患者可有出血倾向。体格检查：常有轻到中度贫血，浅表淋巴结一般不大。可有皮肤粘膜出血和胸骨压痛，绝大多数患者有肝脾肿大，尤其是脾脏肿大。本2 例患者均有脾脏肿大。2.3 实验室检查

2.3.1 血象 持续的成熟的中性粒细胞显著增多是本病的主要特征，白细胞数大多在多在30.0 109/L 以上，80%以上为中性粒细胞，极少见幼稚粒细胞,嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和单核细胞不增多；成熟的中性粒细胞可见中毒样颗粒和空泡，偶见分叶过多现象。多数患者有轻到中度贫血,红细胞形态常大小不均，可有泪滴状红细胞，血小板计数大多正常，少数可减少，个别者可升高，形态一般无异常。2.3.2 骨髓涂片检查显示增生明显活跃或极度活跃，原始与早幼粒细胞不增高，成熟中性粒细胞>70%，嗜酸和嗜碱粒细胞不增多，且中性粒细胞内易见类中毒性颗粒。红系生成轻度降低,巨核细胞数正常或稍增多，但无明显的多形性变与异位现象,也无核间桥或明显的内复制。中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)阳性率达80%～100%，积分显著增高。本2 例患者符合上述表现。2.3.3 染色体及分子生物学检查 大部分患者为正常染色体核型，无bcr/abl 融合基因。少部分患者可见前述的染色体异常及分子生物学表现。2.3.4 其他检查 绝大部分[14]CNL 患者血清维生素B12 浓度增高，血尿酸也明显增高，少数并发痛风，有些患者血清乳酸脱氢酶(LDH)、组织胺、血清溶菌酶、血清叶酸可升高。2.4 诊断及鉴别诊断：WHO 对CNL 的诊断标准如下：①外周血白细胞增多≥25 109/L，杆状核与分叶核>80%，幼稚粒细胞(早幼粒、中幼粒和晚幼粒细胞)<10%，原粒细胞<1%；②BM 活检细胞增生，中性粒细胞数及百分比增加,原粒细胞为有核细胞中<5%，中性粒细胞成熟正常；③肝脾肿大；④无中性粒细胞增高的病因，无感染、炎症、肿瘤，如有肿瘤髓系细胞应有细胞遗传学或分子水平的克隆性；⑤无Ph 染色体和BCR/ABL 融合基因；⑥无其他骨髓增殖性疾病(MPD)，无真性红细胞增多症(PV)，红细胞量正常，无骨髓纤维化(MF)，无异常巨核细胞增生，无网硬蛋白或胶原纤维化，无明显红细胞形态异常,无原发性血小板增多症(ET)，血小板<600 109/L，无成熟大巨核细胞增生；⑦无骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生异常或骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)，无粒系病态造血现象，其他髓系无病态造血现象，单核细胞<1 109/L。CNL 需与慢性粒细胞白血病（CML）相鉴别。CNL 细胞数增高仅限于成熟细胞，幼稚细胞不易见到，在成熟的中性粒细胞浆中可见粗大的中毒颗粒，NAP 升高，血液尿酸，维生素B12 明显升高；CML 血片中易见中晚幼粒细胞，其成熟的中性粒细胞浆中颗粒稀少，NAP 减低。此外还应与类白血病相鉴别，类白血病引起的血象白细胞增高，在治疗原发病后血象会在短期内恢复。而CNL 长期持续、中性粒细胞升高，经一般治疗血象不易恢复，且有明显脾肿大。2.5 治疗 目前CNL 的最佳治疗方案还不清楚。脾切除可以减轻肿瘤负荷和腹部不适感，但是可能使疾病恶化。口服马法兰、羟基脲可以减轻肿瘤负荷使疾病稳定在慢性期。干扰素可以快速减轻肿瘤负荷，其是否可恢复正常造血目前还不清楚。国内有报道[16]用亚砷酸治疗本病取得不错的疗效。如果CNL 进入加速期或急变期，可以采取异基因干细胞移植等治疗。有国外文献[17]报道，异基因干细胞移植后存活6 年的病例。总之，CNL 是一种独立的罕见的慢性骨髓增值性疾病。本病的特征是持续的中性粒细胞增高，NAP 积分增高，bcr/abl转录本阴性，维生素B12 和尿酸水平增高。本病因临床少见故对其了解不深，易误诊。需结合临床、骨髓形态学、遗传学、分子生物学综合分析，以提高诊断率。参考文献：[1]Harris N L,JaffeE S,Diebold J et al. World Health Organization classification of neoplastic disease of the haematopoitic and lymphoid tissue:report of the clinical advisory committee meeting-Air house,Virginia,11,1997.Hematol,2000,1(1):53-56[2] Hara, K. Abe,Y,Hirase,N.Shiratsuchi,M.Kihara,T.Nishimura,J,Nawata,H. &Muta,K.(2001) Apoptosis resistance of mature neutrophils in a case of chronic neutrophilic leukaemia. European Journal of Haematology, 66, 70–71[3]Kwong,Y.L.& Cheng, G. (1993) Clonal nature of chronic neutrophilic leukemia. Blood, 82, 1035–1036[4]Orazi,A.Cattoretti,G.& Sozzi,G.(1989)A case of chronicneutrophilic leukem-Ia with trisomy 8. Acta Haematologica, 81,148–151[5]Hasle, H.Olesen, G.Kerndrup, G.Philip, P. &Jacobsen, N. (1996) Chronic neutrophilic leukaemia in adolescence and young adulthood. British Journal of Haematology, 94, 628–630[6]Harada,Y.Katano,T.Nakamura,Y.& Adachi,Y.(1993)A case of chronic neutrophilic leukemia sociated with polycythaemia vera.Japanese Journal of Clinical Haematology, 34, 738–742[7]Matano, S.Nakamura,S.Kobayashi,K.Yoshida,T.Matsuda,T.& Sugimoto,T. (1997) Deletion of the long arm of chromosome 20 in a patient with chronic neutrophilic leukemia:cytogenetic findings inn chronic neutrophilic leukemia.American Journal of Hematology, 54, 72–75.[8]Mehrotra,P.K.Winfield,D.A.& Fergusson, L.H. (1985) Cellular abnormalities and reduced colony-forming cells in chronic neutrophilc leukemia. Acta Haematologica,73, 47–50[9]余江,贾永前,粟军,等.伴有9 号染色体三体异常的慢性中性粒细胞白血病一例[J].中华血液学杂志,2005,(26):8 476[10]崔亚强,张凤肖,葛雪如,等.慢性中性粒细胞白血病3 列报道.综合临床医学,1994,10(1):19-20[11]PaneF,FrigeriF,SindonaM,etal.Neu-trophilic-chronicmyeloidleukemia:adisti nct disease with aspecific molecularmarker (BCR/ABLwith C3/A2Junc-tion),Blood,1996,88(7):2410-2414[12]ChristopoulosC,KottorisK,MikrakiV,etal.Presenceofthebcr/ablrear-rangementi apatientswithchronicneutrophilicleukemia,JClinPathol,1996,49(12):1013-1015[13]Elliot,M.A.Dewald,G.W.Tefferi,A.& Hanson,C.A.(2001)Chronic neutrophilic leukemia (CNL):a clinical,pathologic cytogenetic study.Leukemia,15,35–40[14]TAKENMORI N,HIRAI K,ONODERA R,et al.Parallel tubular granules in human immature neutronphils-an electron microscopic study,Leuk Lymphoma,1994,15:117[15]闫轶鹏,贺立山,潘静夫.亚砷酸治疗慢性中性粒细胞白血病3 例分析[J].中国误诊学杂志,2004,4(8):1333[16]Hasle,H.Olesen,G.Kerndrup,G.Philip,P.& Jacobsen,N.(1996)Chronic neutrophilic leukaemia in adolescence and young adulthood.British Journal of Haematology,94, 628-630作者简介：徐 伟，（1978-），2002 年毕业于济宁医学院临床专业，住院医师，现为贵阳医学院2004 级在读研究生。编号：E-7010305（修回：2007-1-3）