新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE），是新生儿窒息后的严重并发症，病情重病死率高，缺氧窒息是造成HIE最主要的原因。广义的HIE是指整个新生儿期由各种原因引起的中枢神经系统缺氧缺血性脑损伤。狭义的HIE仅指宫内窘迫或新生儿窒息引起的缺氧缺血性脑损伤。常合并颅内出血，可导致各种神经系统后遗症，其发生率在足月儿窒息中约占17%，而新生儿窒息的发生率在不同条件医院及地区为3%～10%，死亡率为2%～15%，重度HIE窒息患儿95%预后不良。因此减少HIE的发生具有非常重要意义。国外亦有将HIE称为窒息后脑损伤。

一、病因：

HIE的发生主要与围产期窒息有关，凡是造成母体和胎儿之间血液循环和气体交换障碍，引起血氧浓度降低的因素均可造成窒息。一般宫内窒息引起者占50%，分娩过程窒息者占40%，生后肺部疾病，呼吸暂停，先天性心脏病或循环衰竭者占10% 。只要有缺氧缺血因素存在就有可能产生脑损害。从原则上说HIE应该具有两个方面：首先必须有引起缺氧或缺血的依据，其次必须出现某些神经系统异常表现。

㈠ 缺氧因素：

⒈ 围产期窒息是主要原因：①宫内窒息；②母亲有心肺疾病、先兆子痫、贫血、脐带因素（脐绕颈、脐带打结、脐带扭转）、胎盘因素（如胎盘脱垂、前置胎盘、胎盘早剥）。

⒉ 反复呼吸暂停。

⒊ 严重呼吸系统疾病，如新生儿肺透明膜病、胎粪吸入综合征。

㈡ 缺血因素：

⒈ 心跳骤停或严重心动过缓。

⒉ 重度心力衰竭。

⒊ 败血症及各种病因引起的周围循环衰竭。

一般说HIE的发生主要与围产期缺氧有关，由于宫内窘迫引起的占相当比例，值得重视。

二、病理生理：

围产期缺氧缺血性脑病的病理变化包括脑水肿、脑组织坏死及颅内出血三部分。

㈠ 新生儿脑组织代谢最旺盛，脑的氧耗量占全身耗量的一半，但脑内糖原很少，葡萄糖及氧全靠血循环供应，一旦缺氧或缺血就会影响神经系统的正常活动和代谢。

㈡ 脑在缺氧情况下，糖酵解作用增加5～10倍，大量丙酮酸被还原成乳酸，乳酸在脑组织内堆积，细胞内酸中毒发展快且严重。

㈢ 糖酵解仅产生少量ATP，缺氧时脑内ATP和另一种储能物质磷酸肌酸很快减少，由于细胞能量来源不足，不能维持细胞膜内外离子浓度差，K＋、HPO42－、Mg2＋自细胞内渗出；Na＋及Ca2＋进入细胞内，脑细胞的氧化代谢功能受到损害。

㈣ 缺氧时脑血管的自动调节功能降低，脑血流灌注易受周身血压下降而减少血管周围的星形细胞水肿和血管内皮细胞水肿，核变性肿胀，使管腔变窄甚至闭塞，当脑缺血恢复后，血液仍不能流至这些缺血区。造成脑实质不可逆性损害。

㈤ 缺氧时因血管通透性增加，白蛋白漏至组织间隙，或因代谢异常，某些代谢产物在组织积累，以及抗利尿激素分泌增加等原因，形成脑水肿，使颅压增高。

㈥ 颅压增高使脑血流进一步减少，甚至脑局部循环停止，局部脑组织产生软化，液化和梗塞，最后形成坏死和囊腔空洞，引起永久性脑功能障碍和脑萎缩。

㈦ 缺氧缺血性脑病常合并颅内出血，这与脑血管功能障碍有关，，或因血管通透性增高而红细胞渗出，或因组织坏死血管缺乏支持而极度松弛，最终导致出血。出血部位可在蛛网膜下腔、室管膜下和脑室内。脑实质出血分点状出血和出血梗塞两种类型，后者多见于足月儿大脑皮层，以后形成囊腔空洞甚至脑穿通畸形。

㈧ 电解质紊乱：在新生儿HIE引起的电解质紊乱中，以低钠血症为主，其原因如下：

⒈ HIE本身病变引起抗利尿激素异常分泌综合征。

⒉ HIE的能量代谢障碍，脑毛细血管上皮细胞的钠泵失调，对血钠有不同程度影响，血钠值与HIE 的病变呈正相关性，符合病理改变。

⒊ 母分娩时催产素应用引起新生儿体内水钠潴留导致稀释性低钠血症。

⒋ 母分娩前有呕吐、腹泻史，使新生儿生后存在失钠性低钠血症。

⒌ 医源性低钠血症存在。早期治疗中过分限制钠的补充忽视生理需要量补充，加上脱水剂应用，造成医源性低钠血症存在。对HIE病人低钠血症早期发现，及时治疗，可减轻脑组织的病理损害，能提高HIE治愈率，减少系统损害。

三、临床表现：

一般在生后12小时左右出现各种神经系统症状，少数严重者可发生在6小时内，最迟24小时。主要表现为意识障碍、肌张力及原始反射的改变。重症患儿可出现脑干功能障碍，如瞳孔改变、眼球震颤及呼吸节律不整齐。惊厥发生在生后12小时左右。颅内压增高常在生后4～12小时，以呼吸障碍明显，病情逐渐恶化时患儿持续惊厥、呼吸暂停并发展为深昏迷，并可在3～7天内死亡。现在国内外均将其临床表现分为三度，见表1。

表1 HIE临床分度

项 目 轻 度（Ⅰ） 中 度（Ⅱ） 重 度（Ⅲ）

意识 过度兴奋 嗜睡、迟钝 昏迷

肌张力 正常 减低 松软

拥抱反射 稍减弱 减弱 消失

吸吮反射 正常 减弱 消失

惊厥 无 通常伴有 多见或持续

中枢性呼吸衰竭 无 无或轻度 常有

瞳孔改变 无 无或轻度缩小 常有，不对称，扩大或是反应消失

前囟张力 正常 正常、稍饱满 饱满、紧张

病程及预后 症状持续24小时 大多至1周后症状消失， 病死率高，多在1周内死亡，存活

左右，预后好。 不消失者如存活可能 者症状持续数周多有后遗症。

有后遗症。

㈠ 轻度：生后24小时内症状最明显，以后减轻，无意识障碍。特点为：过度兴奋状态如易激惹，对刺激反应过强，下颌和肢体“颤动”，肌张力正常，颅神经功能检查无异常，前囟不紧张，无惊厥发生，脑电图正常，无严重神经系统后遗症。

㈡ 中度：以抑制症状为主。患儿有意识障碍，如嗜睡或意识迟钝及肌张力低下，持续至生后12小时以上。约50%患儿出现惊厥，表现为呼吸暂停、眼球颤动或躯体僵直及局限性阵挛性惊厥，可能由于皮层的矢状旁区发生水肿所致，生后48小时至72小时是关键时刻，如果进展为昏迷提示预后严重，死亡率高。

㈢ 重度：以昏迷为主者生后即处于浅昏迷或昏迷状态，呼吸不规则或呈间歇性，生后12小时开始惊厥，多数1周内死亡，存活者常有严重神经系统后遗症。

四、辅助检查：

㈠ 头颅CT分度标准：正常脑组织CT值为35，CT值＞18则不考虑HIE，CT值＜18才考虑HIE，CT值越低则脑损害越严重。中、重度常伴有蛛网膜下腔出血，脑室内出血或脑实质出血。

⒈ 轻度：散在、局灶低密度影，分布2个脑叶。

⒉ 中度：低密度影超过2个脑叶；白质、灰质对比模糊。

⒊ 重度：弥漫性低密度影，灰质白质界限丧失，但基底节小脑尚有正常密度，侧脑室狭窄受压。

㈡ 脑B超检查所见：

⒈ 普遍回声增强，脑室变窄或消失，提示有脑水肿。

⒉ 脑室周围高回声区，多见于侧脑室外角的后方，提示可能有脑室周围白质软化。

⒊ 散在高回声区，由广泛散布的脑实质缺血所致。

⒋ 局限性高回声区，表明某一主要脑血管分布区域的缺血性损害。

㈢ 核磁共振扫描：能精确地反映脑组织的不同病理变化。

㈣ 脑脊液（CSF）检查：如CSF中蛋白含量过高。正常新生儿CSF中可有极少量RBC。另外黄疸亦可使脑脊液呈淡黄色。故CSF呈淡黄色无特殊意义。

㈤ 脑电图检查：显示局限性或弥漫性低波幅或异常波形可判断HIE的病情轻重。2～3周仍无好转，对判断预后有一定意义。

㈥ CPK及其脑型同功酶（CK-BB）检查：对HIE的诊断、鉴别诊断、分度及预后有一定的帮助。其中CK-BB的显著升高对HIE的早期诊断有意义。

㈦ CK-BB动态变化，是特异性敏感指标，对判断预后有益。

五、临床诊断依据：

㈠ 有明确的可导致胎儿宫内缺氧的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现如胎动明显减少，胎心变慢＜100次/分，胎粪污染羊水呈现Ⅲ度以上混浊。

㈡ 出生时有窒息，尤其是重度窒息，如Apgar评分1分钟≤3分，5分钟≤6分，经抢救10分钟后始有自主呼吸，需有气管内插管正压呼吸2分钟以上。

㈢ 生后12小时内有意识障碍，如过度兴奋、肢体颤抖、睁眼时间长、凝视等，嗜睡昏睡甚至昏迷；肢体肌张力改变，如肌张力减弱、松软；原始反射过分活跃，减弱或消失，吸吮反射减弱或消失。

㈣ 病情较重时可有惊厥或频繁发作惊厥、因脑水肿出现前囟张力增高。

㈤ 重症病例可出现脑干症状：如呼吸节律不齐、呼吸减慢、呼吸暂停等中枢性呼吸衰竭；瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝甚至消失；部分患儿出现眼球震颤。

㈥ 应注意HIE与产伤性颅内出血区别，并需除外宫内感染性脑炎和中枢神经系统先天畸形。

六、治疗：

㈠ 治疗原则：

⒈ 尽量争取早治疗，早治疗可减少神经元死亡。窒息复苏后出现神经症状即应开始治疗，最好在24小时内，最长不超过48小时（＞48小时治疗则后果迥然不同）。

⒉ 采取综合治疗措施，首先要保证机体内环境稳定和各脏器功能的正常运转，其次是对症处理和恢复神经细胞的能量代谢，以促进受损神经细胞的修复和再生。

⒊ 治疗应及时细心，每项治疗措施都应在规定时间内精心操作，保证按时达到各阶段治疗效果。

⒋ 要有足够疗程，中度新生儿缺氧缺血性脑病需治疗10～14天，重度需治疗20～28天，甚至延至新生儿期后，疗程过短则影响效果。

⒌ 医务人员对治疗要有信心，积极争取家长的信赖与配合，相信经治疗预后会有改善，即使重度HIE经过积极治疗也可减轻或避免神经系统后遗症发生。

㈡ 生后3天内的治疗

此阶段治疗，主要针对窒息缺氧所致多器官功能损害，保证机体内环境稳定；积极控制各种神经症状，治疗重点是三项支持治疗和三项对症处理。

⒈ 三项支持疗法：

⑴ 维持良好的通气、换气功能，使血气和PH值保持在正常范围，窒息复苏后低流量吸氧6小时，有青紫、呼吸困难者，加大吸入氧浓度和延长吸氧时间；有代谢性酸中毒者可酌情给小剂量碳酸氢钠纠酸；有轻度呼吸性酸中毒、PaCO2＜9.33Kpa(70mmHg)者，清理呼吸道和吸氧；重度呼吸性酸中毒经上述处理不见好转，可考虑用呼吸机作人工通气并拍胸片了解肺部病变。

⑵ 维持周身和各脏器足够的血液灌注，使心率和血压保持在正常范围内，HIE患儿常合并有不同程度缺氧缺血性心肌损伤，心音低钝，心率＜120次/分或皮肤颜色苍白，肢端发凉（上肢达肘关节，下肢达膝关节），前臂内侧皮肤毛细血管再充盈时间＞3秒者，用多巴胺静点，剂量为2.5～5.0ug/kg min（即5mg + 10% GS 200ml，1～2D/ kg min），诊断为缺氧缺血性心肌损害者，根据病情可考虑用多巴酚丁胺和果糖。

⑶ 维持血糖在正常高值（5mmol/L即90mg/dl）以保证神经细胞代谢所需，入院最初2～3天，应有血糖监测，根据血糖值调整输入葡萄糖，葡萄糖滴入速度以6～8mg/kg min（即5% GS 3D/ kg min，10%GS 1.5D/ kg min）为宜，如无明显颅内压增高，呕吐和频繁惊厥者，可及早经口或鼻饲糖水或奶，防止白天血糖过高，晚上血糖过低。

生后3天内应加强监护，尤其对重度HIE应临床监护各项生命体征、血气、电解质、血糖。

⒉ 三项对症处理：

⑴ 控制惊厥：HIE惊厥常在12小时内发生。首选苯巴比妥负荷量为20mg/kg，静脉缓慢注射或侧管滴入，负荷量最大可达30mg/kg。12小时后给维持量5mg/kg d（若负荷量30mg/kg，则维持量应为3mg/kg d）。一般用到临床症状明显好转后停药。用苯巴比妥后如惊厥仍不止，可加用短效镇静药，如水合氯醛50mg/kg（10%水合氯醛0.5ml/kg）灌肠或安定0.3～0.5mg/kg，iv。有兴奋激惹患儿虽未发生惊厥，也可早期应用苯巴比妥10～20mg/kg。

⑵ 降低颅内压：颅内压增高最早在生后4小时出现，一般在24小时左右更明显，如第一天内出现前囟张力增加，可静推速尿1mg/kg，观察后如前囟张力仍紧张或膨隆，可用20%甘露醇0.25～0.5/kg iv，4～6小时后可重复应用，第2～3天逐渐延长时间，力争在2～3天内使颅内压明显下降，便可停药。生后3天内静脉输液量限制在60～80ml/kg d，速度控制在3ml/kg h左右。颅内压增高同时合并PaCO2增高者（大于9.23Kpa）可考虑用机械通气，以减轻脑水肿。

⑶ 消除脑干症状：重度HIE出现重度昏迷，呼吸变浅变慢，节律不齐或呼吸暂停；瞳孔缩小或扩大，对光反射消失；眼球固定或有震颤；皮肤苍白，肢端发凉和心音低钝，皮肤毛细血管再充盈时间延长；或频繁发作惊厥且用药难以控制。便应及早开始应用纳络酮，剂量0.05～0.1mg/kg iv，随后改用0.03～0.05mg/kg iv gtt，持续4～6小时，连用2～3天或用至症状明显好转时。

为清除自由基，可酌情用VitC 0.5g/d iv gtt或VitE 10～50mg/d im or po。合并颅内出血者应用VitK1 5～10mg/d iv，连用2～3天。促进神经细胞代谢药物在24小时后便可及早使用。

㈢ 生后4～10天的治疗

此阶段治疗是在机体内环境已稳定，脏器功能已恢复，神经症状已减轻的基础上，应用促进神经细胞代谢药物或改善脑血流的药物，消除因缺氧缺血引起的能量代谢障碍，使受损神经细胞逐渐恢复其功能。

⒈ 促进脑细胞代谢药物：生后24小时便可用胞二磷胆碱100～125mg/d或脑活素2～5ml/d静脉滴注，加入50ml液体内，10～14天为一疗程。上述二药任选一药应用。

⒉ 复方丹参注射液：能调节微循环，改善脑缺血区血液供给，从而消除神经细胞能量代谢障碍。生后24小时便可应用，用法为6～10ml/d静脉滴注，连用10～14天为一疗程。

⒊ 经上述治疗，中度HIE患儿及部分重度HIE患儿病情从第4～5天起可开始好转，如会哭会吸奶，肌张力见恢复，惊厥停止，颅压增高消失等。至第7天最多第9天病情明显好转。此类患儿继续治疗至10～14天便可出院，通常不会产生神经系统后遗症。

⒋ 重度HIE患儿治疗至第10天，仍不见明显好转，如意识迟钝或昏迷，肌张力低下，原始反射引不出，不会吮乳或仍有惊厥和颅内压增高，提示病情严重，预后不良。需延长治疗时间和强化治疗，此类患儿要注意热量供给，防止低血糖。

⒌ 本阶段治疗过程中需逐日注意观察神经系统症状和体征的变化，是否在4～5天开始好转，7～9天明显好转，最好用NABA评分及脑电图监测。

㈣ 生后10天后治疗

本阶段治疗主要针对重度HIE患儿，对上阶段治疗效果不满意者，需继续治疗以防止产生神经系统后遗症为治疗重点。

⒈ 脑活素、复方丹参治疗注射液，可反复应用2～3疗程。

⒉ 有条件者可加用脑细胞生长肽治疗。

⒊ 加强新生儿期干预，如肢体按摩，被动运动等。

⒋ 维持水电解质平衡，供给足够的奶量和热量，做好基础护理。

⒌ 新生儿期的干预：

⑴ 视觉刺激：用颜色鲜艳的红球挂在婴儿床头，每天多次逗引婴儿注意，或让婴儿看人脸。

⑵ 听觉刺激：每天听音调悠扬而低沉优美的乐曲，每日3次，每次15分钟。

⑶ 触觉刺激：被动屈曲婴儿肢体，按摩。

⑷ 前庭运动刺激：给予摇晃、震荡。

㈤ 新生儿期后治疗：

⒈ 治疗对象：有下列情况者需新生儿期后继续治疗，以防止产生神经系统后遗症。

⑴ 治疗至28天神经症状仍未消失，NBNA评分＜36分，脑电图仍有异常波形。

⑵ 第2、3个月复查CT、B超或磁共振出现脑软化或基底节病变等。

⑶ 第2、3个月时不能直立抬头，手不灵活，不会握物。脚尖着地，肌张力异常，腱反射亢进。

⒉ 治疗方法：

脑活素5ml或加脑细胞生长肽1600～4000单位或复方丹参注射液6～10ml静脉滴注，每日1次，每月连用10次，共2～3个月或一直用至6个月时，同时按年龄及发育缺陷，进行功能训练，并从心身、行为、情绪、喂养综合治疗基础上进行干预。

七、预后评估：

本病可遗留各种神经后遗症，是伤残儿最常见病因之一。HIE总的后遗症发生率为25%～35%。国内近年研究资料表明，重度HIE 95%预后不良(50%院内死亡，其中家长放弃抢救者占相当比例；25% 1周内死亡；20%有后遗症)，导致预后不良的一些因素归纳如下：

㈠ 重症窒息经抢救20分钟以上，才出现自主呼吸。

㈡ 临床分度为重度。

㈢ 出现脑干症状如瞳孔缩小或扩大，对光反射消失，眼球震颤，呼吸节律不齐甚至呼吸暂停。

㈣ 频繁惊厥发作虽用药足量正规治疗，仍不能被控制。

㈤ 1周后神经症状仍未消失，如意识迟钝或昏迷；如EEG低电压，等电位，出现爆发抑制波等。

㈥ 经治疗2周后，脑电图仍有中度以上异常改变，如低电压、等电位、出现爆发抑制波等。

㈦ 血清酶活性明显增高，生后3天内CPK＞2000u/L，LDH＞600u/L，GOT＞1500u/L，生后1天内CK-BB＞60u/L。

㈧ 脑B超或脑CT有Ⅱ～Ⅲ级脑室内出血，脑实质有大面积缺氧缺血性改变，尤其在1～2周后出现囊腔空洞者。

㈨ 同时合并胎粪吸入综合征，缺氧缺血性心肌损害和急性肾功能衰竭等多脏器功能受损。