与输卵管妊娠药物保守治疗相关的循证医学证据和评价 [摘要]立足循证医学及证据评价，从合理选择保守治疗适应证、合理选择保守治疗用药方案和用药后监测三方面收集和评价了有关循证医学证据。选择适应证上，认为血β-hCG水平是影响保守治疗成功的重要因素，但附件包块大作为一项监测指标可能有局限。动态监测指标可能由于静止的绝对值指标。多项指标综合评分法可能优于单项指标。用药方案上，认为MTX50mg/m2单次肌注疗效与多次解毒方案相似，单次肌注给药更简便，副反应更小，是一线用药方案（first line），但“重复用药问题”值得注意。血清孕酮水平对联合用药、治疗监测有重要指导意义，建议药物保守保守治疗前常规查血孕酮。 关键词：输卵管妊娠 药物保守治疗 循证医学 评价药物保守治疗异位妊娠因其具有对卵巢损伤小、给药方便、费用低、不手术等优点而在有再生育要求妇女的输卵管妊娠保守治疗中占有重要地位。近年输卵管妊娠的早期诊断率大大提高，为药物保守治疗提供了更广阔的空间，药物保守治疗治愈率达85％以上。但临床仍常有适应证选择不当致使保守治疗疗效不满意的情况。本文立足循证医学（ecidence based medicine，EBM），从合理选择保守治疗适应证、合理用药方案和用药后监测三方面收集和评价了有关循证医学证据。 证据评阅方法：循证医学证据按论证强度分为五级评价[1]。临床治疗指南和（chinical guideline）按各项建议进行分级评价[2]；Meat分析按评价Meat分析要素进行评价[3]；随机对照试验（radomized controlled trials，RCTs）按Jadad 评分评价[4]；Cochrane系统综述（systematic review）为最高级证据。结合问题分类证据评阅如下。 1、药物保守治疗适应证的合理选择 选择恰当、合理的保守治疗适应证，是异位妊娠保守治疗成功的关键条件之一。但目前适应证尚无一个统一的方案，主要表现在以下几方面： 1.1监测指标数值的不统一：国内以在生命体征平稳、无明显内出血征象、血常规、肝肾功能正常的条件下，血β-HCG＜2000U/L，盆腔包块直径＜3㎝（妇产科学第5版教材）或血β-HCG＜2000U/L，盆腔包块直径＜4㎝（妇产科学第6版教材）为绝对指征。而刘珠凤【6】等认为无明显腹痛、异位妊娠包块直径为3～5㎝、血β-HCG＜5000～6000IU/L亦可作为适应证，其与1999年FIGO【7】（国际妇产科联盟）推荐的异位妊娠临床治疗指南基本一致。FIGO推荐的数值β-HCG＜6，000 ～15，000U/L，数值本身区间跨越就很大，可见具体数值尚有争议。最近英国皇家妇产科学会【8】临床实践指南则认为血βHCG＜3000U/L，无明显临床症状为药物保守治疗适应证。【9】 1.2预防过度治疗：期待疗法近年取得了成功，对β-HCG＜1000U/L，滴度48小时下降＞15%，附件包块d＜3㎝者，成功率达70%，所以推测以前异位妊娠的保守治疗存在“过度治疗”的问题。故有学者将适应证定为：血β-HCG＜5000～6000U/L，盆腔包块直径3.5～5㎝,连续两次测血β-HCG呈上升趋势者或48小时下降＜15%。【10】 1.3对沿用监测指标的验证和质疑。具体如下： 治疗前血清β-HCG水平（绝对值水平）和附件包块大小（绝对值水平）是传统沿用于选择保守治疗适应证的指标。近年研究对这些指标的作用进行了验证，发现了一些问题，也提出了一些新观点。 1.3.1血清β-HCG绝对值水平 血清β-HCG绝对值水平是预测药物保守重要因素之一。血清β-HCG水平＞5000U/L者，药物保守治疗成功率下降，故国外将血清β-HCG水平＞5000U/L作为药物保守治疗相对禁忌证。但近年一些资料都提示以血清β-HCG绝对值作为监测指标很可能有一定局限性：临床基础研究【11】已发现正常妊娠、滋养细胞疾病的血清HCG成分不同，提示血清β-HCG绝对值仅能反应滋养细胞数量，而不一定能提供质的信息；体外试验还发现【12】，正常妊娠、滋养细胞疾病和异位妊娠的滋养细胞对MTX的敏感性有很大差异：MTX抑制滋养细胞达到相同的程度所需要的量，异位妊娠为正常妊娠的10倍，为绒癌的1000倍，提示滋养细胞质的因素比量的因素更能直接影响药物的临床效果。Kiss【13】等报道，反映滋养细胞增殖活力的Ki-67与输卵管妊娠血β-HCG水平的绝对并无相关性，但却与β-HCG水平的动态变化情况有很好的相关性。这些资料都提示以血清β-HCG绝对值作为监测指标很可能有一定局限性。 1.3.2附件包块绝对值大小 Lipscomb【14】等对350例大样本资料进行回顾性总结和Logistic回归分析表明，治疗前血清β-HCG水平是唯一影响保守治疗成败的关键因素，而异位妊娠包块大小并不明显影响成功率，从而指出附件包块绝对值大小作为监测指标可能缺乏科学依据。本研究是回顾性研究，为IIc级证据。Natale【15】等进行了一项RCT研究，目前是探讨停经天数、附件包块和血清β-HCG水平与输卵管妊娠时滋养层细胞浸润管壁深度之间的关系。结果发现滋养层细胞浸润浓度与附件包件大小并无相关性（P＞0.05），由此认为附件包块大小不能反映滋养层细胞浸润输卵管壁的深度，对异位妊娠保守治疗的监测作用就有限。本研究是RCT，按Jadad评分对其质量进行评价，4分为区分好坏文献的标准，评分2分。最近超声学【16】发现附件包块大小的绝对值并不能预测成功，但包块的消长情况却与成功密切相关，因此提倡使用动态变化指标。该研究为回顾性研究，IIc级证据，其说服力有待进一步研究证明。 1.3.3综合评分法 有两篇回顾性临床研究，用评分制定保守治疗适应证。一个研究【17】是以血β-HCG水平、腹痛情况、附件包块直径、腹腔内积血、孕酮和妊娠周数共6项为参数的不同水平分别赋1～3分，认为评分＞12不推荐保守治疗，同是证明评分优于孤立指标，对附件包块内见原始心管搏动者，如评分＞12，仍可保守治疗成功；另一研究【18】是彩色多普勒超声（CDFI）为基础，认为评分＜5不推荐保守治疗。这些研究为回顾性研究，为IIc级证据，证据说服力有限，但是体现了综合评价的新方法。 1.3.4其它指标 有研究总结预测保守治疗失败的指标，除了高水平血β-HCG水平（＞5000U/L）外，还有附件包块大小的动态变化、B超包块内可见卵黄囊【19】、异位妊娠史【20】、高血清孕酮水平【21】、高叶酸水平【22】、子宫内膜厚度【23】（＞12㎜）等。这些研究为回顾性研究，为IIc级证据，其说服力有待进一步研究证明。 综上资料，影响异位妊娠保守治疗的因素是多方面的，血β-HCG水平是预测保守治疗成功重要的但并非唯一的因素。附件包块大小作为一项监测指标可能有局限，动态监测可能优于绝对值指标。多指标综合评分法可能优于单项指标。 2用药方案的合理选择 药物保守治疗的用药物有：甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮、中药（包括天花粉）。 目前公认二氢叶酸还原酶抑制剂MTX肌注治疗异位妊娠。单用米非司酮和中药、联合用药亦有报道。国外单用米非司酮需600mg顿服，剂量大，但异位妊娠血清孕酮水平低是公认的事实的，有回顾性研究（IIc级证据）发现异位妊娠输卵管孕酮受体表达很低，因而质疑单用孕激素拮抗剂米非司酮治疗异位妊娠的可靠性。最近有米非司酮引重度感染死亡的病例，并已引起FDA关注【24】。因此单用米非司酮要谨慎。中药组方不尽一致，除天花粉证实有杀胚作用外，疗效尚无充分药理学证据。故单用中药证据不足。 MTX全身具体用药方案有：单次肌注（按体表面积50mg/m2）不用四氢叶酸解毒、小剂量多次肌注（0.4 mg/kg,5天一疗程）不用四氢叶酸解毒和多次解毒肌注方案（MTX1.0mg/kg,第1、3、5、7天，四氢叶酸钙0.1mg/kg，第2、4、6、8天）。另外，MTX还可局部用药，途径有：腹腔镜下用药、宫腔镜下输卵管插管术用药、经阴道B超引导下穿刺术用药，介入用药。现认为全身用药和局部用药血药浓度和成功率相似，局部用药并未显示优势。MTX具体用药方案： Barharnt【25】的Meta分析，比较MTX多次解毒方案和50mg/m2单次肌注成功率、副反应，认为多次用药比单次用药更有效（OR=1.71；95%CI：1.04～2.82） 但副反应多一些（OR=0.44；95%CI：0.31～0.63）；单次用药成功率低于多次解毒方案，但副反应明显减少。但最近Lipscomb【26】立足患者个体资料（patient individual date）另一 Meta分析，却认为50mg/m2单次肌注成功率90%，并不低于多次解毒方案，而且副反应明显减少。 按评价Meta分析的要素评价： Barharnt的Meta分析未包含一题目相关所有研究资料，并非建立在RCT基础上，而是观察性研究(Meta analysis of observational study)的汇总；纳入研究均匀回顾性总结，质量不佳；未指明发表偏倚情况；统计前并未 检查资料的异质性；故该Meta分析质量欠佳，证据力度差。同样分析，Lipscomb的Meta分析质量较好，为IIa级证据.最近的一项RCT【27】对比了比较MTX多次解毒方案和50mg/m2单次肌注方案，结论是50mg/m2单次肌注方案成功率，副反应与MTX多次解毒方案相似，这是一个设计良好的RCT，jadad评4分，I b级证据。 国内MTX多次用药常为0.4mg/kg，肌注5天一疗程，这种方案国外未见报道。国内尚无比较单次与多次MTX的Meta分析，且国内RCT质量按Jadad评分普遍质量不高。陈亚侠等对比了几种MTX给药方案，认为MTX75mg（国人按身高160㎝，体重50 kg算，约50mg/m2）单次静脉注射是最好的方案，成功率高，副反应最小，该研究为回顾性，IIc级证据。 综上资料，目前倾向认为MTX50mg/m2单次肌注疗效与多次相似，但给药更简 更，副反应更小。 联合用药（米非司酮）方面：RCT2篇，1998年一项RCT报道MTX50mg/m2 单次肌注联用米非司酮600mg一次口服能提高疗效，且不增加副反应。2003【28】年的一项多中心RCT内容相同，但结论却不同：两组总的保守治疗成功率无统计学差异，分别为79.6%和74.2%；孕酮水平对联合用药有指导意义：血孕酮＞31.7nmol/L时，MTX联用米非司酮组保守治疗成功率83.3%，高于安慰剂组38.5%（P＞0.05）。但是当血在孕酮＜31.7nmol/L时，联用米非司酮组组与安慰剂组保守治疗成功率相似。按Jadad 评分对后一RCT质量进行评价，评分5分，证据质量优于前一项RCT，为Ib级证据。 国内相关RCT按Jadad评分量较低，多倾向认为联合用米非司酮效果优于单一MTX。米非司酮应用剂量不尽相同。总上资料，认为血清孕酮水平对联合用药、治疗监测有重要指导意义，建议保守治疗前常规查血孕酮。 2.2经济负担 Conchrane系统综述【29】1篇，认为：对β-HCG＜1500U/L者，MTX单次用药方案费用低；对β-HCG＜1500U/L～3000U/L者，腹腔镜手术与单次用药方案费用相似；对β-HCG>3000IU/L者，因重复用药、过频随访和住院时间长，MTX单次用药方案费用更高。 Conchrane系统综述，为循证医学证据的五级分类中最高Ia级，无需再评价。 2.3再生育能力 尚缺乏大样本研究，多是经验总结。 3异位妊娠药物保守治疗过程中可能出现的情况 3.1失败 主要是附件包块破裂导致腹腔内出血，其原因尚不明了。附件包块破裂是无法预测的，虽然有文献指出血HCG小于100U/L，破裂概率会降低，但破裂随时有发生的可能。有文献报道血HCG降至正常后发生包块破裂。 3.2血β-HCG下降缓慢，必要时进行第2次或更多次MTX肌注。在MTX单次肌注用药方案中，表现为”重复用药”的问题，概率约20％。部分患者不能接受而放弃保守治疗。这种情况原因有多方面，目前已有相关综述【30】。 3.3在治疗过程中，部分患者的血β-HC值出现暂时反弹。这可能与滋养 细胞死亡释放储存血HCG和谷氨酸聚合反应有关，但4～7天后很多病例的血HCG仍可自然降至正常，无须急于干预，并不是保守治疗失败的表现。 3.4治疗过程中部分患者有一过性腹痛，称为“剥离痛”（seperation pain），可能与胚胎死亡剥离有关，并不是保守治疗失败的表现，应注意与附件包块破裂鉴别。 以上来源于一些小样本回顾性研究或个案报道，虽然按循证医学论证强度列为第IV～V级，但是一些可借鉴的经验，亦有临床价值。 以上是与输卵管妊娠药物保守治疗相关的循证医学证据，在临床实际应用中，不能僵化应用，需结合当地医疗环境、患者需要等相关因素综合应用。 参考文献 1吴一龙.临床证据的资源及其检索方法.见：王家良主编，循征医学，人民卫生出版社，2005,第1版：20－21 2刘鸣.临床实践指南的评价.见：王家良主编，循征医学，人民卫生出版社，2005，第1版：161－162 3康德英，王家良.Meta分析的结果评价评价.见：王家良主编，循征医学，人民卫生出版社，2005，第1版：70－71 4Jadad AR,Moore RA, Carroll D,et al.Assessing the quality of reports of RCT:ls blinding necessary?Controlled clinical trials,1996,17:112